《底特律：变人》设定在距今约20年后的近未来，那时的社会与现在并无太大的差异，唯有那时的仿生人（人形机器人）技术有飞跃性的进展，成了一种普及社会的量产商品。那时的社会充满着言行举止如同人类的仿生人，它们担任许多人类原本从事的工作，如工人、侍者、保姆等。为了便于识别，仿生人的服装都标有蓝光三角标志，额头右侧也有圆形光环。
然而，本应当正常运作程序的仿生人，却陆续开始出现异常，有些仿生人无故失踪，有些仿生人突然狂暴化并攻击人类，有些仿生人则是产生不该有的情感。虽然异常案例的比例不高，却足以严重动摇人类对仿生人的信任。
人类总认为自己是上天眷顾的天选之子，不过对这个世界而言，或许人类其实才是负面的存在，而仿生人，或许才是下一批主宰这世界的全新族群。这次《底特律：变人》和先前《暴雨杀机》类似，玩家会操作多名仿生人角色，透过不同观点来体验整个故事。