作为女神转生系列的正传作品，《真女神转生3》在继承了前作的各种元素外亦在自身进行了许多的改革，最明显的是画面由当初的第一人称视角变成跟随潮流的第三人称视角全实时3D环境，还有独特的进化了的回合制战斗。时间是21世纪的某年某日，在东京都就读高中的主角应邀与同班同学探望留院的班主任。在乘坐地铁的路程中在小睡中看到班主任发出的启示，得知世界在片刻后将要迎接为准备重生而带来的毁灭。主角离开地铁站时听到周遭人满不在乎的公园工地流血暴力事件，碰上想采访事件的神秘学记者。抵达了充满谣言的医院后终于与两个约好的同学会合，游荡中遇上暴力事件的中心人物冰川，在准备召唤恶魔下毒手之际获班主任相救，被带到屋顶目击班主任所指的毁灭──“受胎”，世界被破坏、除了留在下了结界的医院外全部生命都被消灭。东京被裹覆在一球体内，其正中央是为这受胎输出能量的“迦具土”，如此构成了“旋涡界”，等候创世的“摄理”为世界带来新生。