《辐射2》的故事是以寻找“伊甸园工具箱”为主线，其间加杂着多不胜数的分支情节和任务，通过完成这些任务可以增加升级所必须的经验值。在游戏中，玩家还可以让多名NPC加入自己的队伍，通过利用这些NPC的各种技能(不单是战斗方面的技能)，可以帮助自己来完成一些困难的任务。另外，游戏主要依靠对话来推动情节的发展，与一些NPC谈话，可以得到不少重要信息，而这些情报往往就是你下一步的行动指南。