《最高指挥官2》游戏设定于终极战争结束后25年，刚当选的防御同盟总统却遭到暗杀，使得原本恢复和平的宇宙再度爆发冲突，三大势力赛伯安民族、万世皇族和联合地球联盟交相指责，战争迫在眉睫。游戏相当强调未来单位的设计，玩家可以感受新武器、新科技的魅力，并且将这些这些未来单位部署在战场上，例如让原本普通的坦克进化升级为高战斗力、对空坦克等多用途战斗单位。玩家甚至可以在特定时刻部署实验性战争武器，有机会扭转战局。